然而，宇文毓的这些动作，尽管隐蔽，却未能完全逃过宇文护那双警惕的眼睛。一个逐渐显露才干、且试图建立自身权威的皇帝，远比一个沉湎于悲伤的傀儡皇帝要危险得多。宇文护开始感到不安，他不能容忍皇权的任何复苏迹象。尤其当看到宇文毓在处理一些政务时展现出的决断力，以及身边隐约聚集起的一小批支持者时，宇文护的杀心再起。

历史的车轮滚入武成二年（560年）。四月，长安的春意已然盎然，但宫廷内的气氛却比严冬更加凝重。宇文护意识到，必须尽快除掉这个潜在的威胁。他再次动用了最直接、也最残忍的手段。四月辛丑日，宇文护授意掌管御膳的官员李安，在进献给皇帝的糖饼中下毒。

毒性发作得很快。当剧烈的疼痛席卷而来时，宇文毓立刻明白了一切。他没有惊慌失措，也没有怒吼咆哮，反而呈现出一种异样的平静。或许，从爱上独孤氏、立志与她共同面对这乱世的那一刻起，他就早已预见了可能的结局。他召来了信任的近臣和宗室，口授遗诏。其中最重要的内容之一，便是明确要求与敬皇后独孤氏合葬昭陵。“生死同穴”，这是他最后的、也是最重要的坚持，是对爱情的最终承诺，也是对权臣最决绝的蔑视。

在生命最后的时刻，他让内侍取来了独孤皇后的灵位，紧紧抱在怀中。那冰冷的木质，仿佛还残留着妻子的一丝气息。他望着虚空，用微弱而清晰的声音，留下了那句穿越千年的慨叹：“愿来世，不复生帝王家，与卿为田舍翁，朝夕相伴，足矣……” 这一刻，所有的帝王霸业、权力斗争都远去了，只剩下一个普通男子对平凡幸福的最后渴求。紧握灵位的细节，成为了这段乱世爱情最凄美、也最具象的缩影，将他与独孤氏的故事，永远定格在了历史的画卷中。

宇文毓驾崩，年仅二十七岁，后世谥为明皇帝，故称北周明帝。他的死，是北周皇权史上的又一悲剧，但也是一记响亮的警钟。他的弟弟宇文邕，在宇文护的扶持下继位，是为北周武帝。宇文邕亲眼目睹了两位兄长的悲惨结局（宇文觉和宇文毓），他深刻汲取了教训，将仇恨与警惕深藏于心，以长达十二年的隐忍和更加缜密的谋划，最终在公元572年成功诛杀宇文护，夺回皇权，并最终统一北方，为隋唐大一统奠定了基础。从这个角度看，宇文毓的抗争与牺牲，并非毫无价值，他的鲜血，为其弟宇文邕的成功铺就了最初的道路。